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2024 Mar 12;16(3):e56025. doi: 10.7759/cureus.56025
Ivermectina: Um
Medicamento Multifacetado com Potencial Além da Terapia Antiparasitária
Baneet Kaur 1 , Cyril
Blavo 2 , Mayur S
Parmar 3, ✉
Editores: Alexander
Muacevic , John R Adler
- Informações
do autor
- Notas do artigo
- Informações
sobre direitos autorais e licença
PMID:
PMC11008553 PMID: 38606261
Resumo
A ivermectina foi descoberta pela primeira vez na
década de 1970 pelo microbiologista japonês Satoshi Omura e pelo
parasitologista irlandês William C. Campbell. A ivermectina se tornou um
fármaco versátil nos últimos 50 anos. A ivermectina é um derivado da avermectina
originalmente usada para tratar infecções parasitárias. A literatura emergente
sugeriu que seu papel vai além disso e pode ajudar a tratar condições
inflamatórias, infecções virais e cânceres. Os efeitos antiparasitários,
anti-inflamatórios, antivirais e anticâncer da ivermectina foram explorados.
Seu mecanismo tradicional de ação em doenças parasitárias, como sarna e
malária, repousa em sua capacidade de interferir nos canais de cloreto
dependentes de glutamato em invertebrados e na falta de glicoproteína P em
muitos parasitas. Mais recentemente, foi descoberto que a capacidade da
ivermectina de bloquear o fator nuclear kappa-light-chain enhancer da via B
ativada (NF-κB) que modula a expressão e a produção de citocinas
pró-inflamatórias está implicada em seu papel como um agente anti-inflamatório
para tratar rosácea. A ivermectina também foi avaliada para tratar infecções
causadas por vírus, como SARS-CoV-2 e adenovírus, por meio da inibição do
transporte de proteína viral e atuando na interface importina α/β1. Também foi
sugerido que a ivermectina pode inibir a proliferação de células tumorigênicas
por meio de várias vias que levam ao tratamento de certos tipos de câncer. A
revisão teve como objetivo avaliar seus efeitos multifacetados e potenciais
aplicações clínicas além de seu uso tradicional como um agente anti-helmíntico.
Palavras-chave: fator nuclear kappa-light-chain enhancer de
células b ativadas (nf-κb), malária, anticâncer, antiviral, antiinflamatório,
antiparasitário, ivermectina
Introdução e contexto
Desde sua descoberta na década de 1970 pelo
microbiologista japonês Satoshi Omura e pelo parasitologista irlandês William
C. Campbell, a ivermectina se tornou um fármaco versátil. Embora bem
reconhecida por seu uso em diversos cenários clínicos, ela também teve um
profundo impacto humanitário, tratando milhões de pessoas, particularmente as
mais pobres do mundo [ 1 ].
A ivermectina é um derivado da avermectina e é um composto de lactona
macrocíclica. As avermectinas são isoladas da bactéria do solo Streptomyces
avermitilis [ 2 ].
Desde seu início, a ivermectina revolucionou o tratamento e o controle de
várias infecções parasitárias.
A ivermectina foi disponibilizada comercialmente pela
empresa farmacêutica norte-americana Merck Sharp and Dohme (MSD) para uso em
medicina veterinária em 1981 [ 1 ].
Após sua aplicação bem-sucedida como um poderoso agente anti-helmíntico em
animais, a ivermectina foi reconhecida por cientistas por seu potencial contra
um patógeno humano semelhante, Onchocerca volvulus. O medicamento foi então
desenvolvido e testado quanto aos seus efeitos antiparasitários em humanos em
uma série de ensaios clínicos [ 3 - 8 ].
Esses esforços culminaram na aprovação da ivermectina para uso humano, marcando
sua introdução para uso terapêutico em humanos no final da década de 1980
[ 1 , 3 ].
A ivermectina foi usada pela primeira vez para tratar oncocercose, comumente
conhecida como oncocercose, e evoluiu como um agente de escolha para uma ampla
gama de infecções parasitárias.
O modo de ação da ivermectina é baseado em sua
capacidade de inibir seletivamente os canais de cloreto dependentes de
glutamato (GluCls) em concentrações nanomolares em invertebrados [ 9 - 13 ].
Esses canais não são expressos em vertebrados [ 2 ].
A inibição desses canais afeta a alimentação, a motilidade e a reprodução
[ 2 ].
Em concentrações mais altas, a ivermectina pode interagir com vários receptores
em invertebrados e vertebrados, incluindo ácido gama-aminobutírico, glicina, histamina
e receptores nicotínicos de acetilcolina [ 2 ].
Por meio de seus efeitos em altas e baixas concentrações, a ivermectina induz a
morte de agentes parasitários. Em humanos e outros vertebrados, a glicoproteína
P (P-gp), também conhecida como proteína 1 de resistência a múltiplas drogas
(MDR1), exerce um efeito protetor [ 14 , 15 ].
É expresso na barreira hematoencefálica e atua como uma bomba de efluxo,
desviando a ivermectina para fora do sistema nervoso central (SNC) [ 15 ].
Em alguns animais, como cães e cavalos, a ausência de P-gp pode levar à
toxicidade, com manifestações de sonolência, coma e até morte [ 2 ].
A ivermectina oral é a única via de administração
aprovada para uso humano; no entanto, recentemente, demonstrou ser eficaz
topicamente [ 16 - 18 ].
Tem um perfil de segurança bem estabelecido em adultos com uma taxa
significativamente baixa de reações adversas [ 19 ].
Uma exceção a isso é seu risco bem documentado no tratamento de loíase e
oncocercose, onde a morte de altas cargas de microfilárias pode levar à
encefalopatia grave [ 19 ].
Apesar dessas preocupações, há literatura documentando sua segurança em
crianças pequenas [ 2 ].
No entanto, ainda há falta de suporte na literatura quanto à sua segurança em
mulheres grávidas, portanto, seu uso é desaconselhável nessa população.
Atualmente, a ivermectina é usada para tratar uma
ampla gama de infecções por nematoides em humanos, incluindo oncocercose,
estrongiloidíase, loíase, ascaridíase, filariose, larva migrans cutânea,
gnatostomíase e tricuríase, e infestações por artrópodes causadas por Sarcoptes
scabiei, Demodex e Pediculosis [ 1 ].
A ivermectina está atualmente sendo avaliada e sob estudo extensivo em ensaios
clínicos para seu uso potencial no tratamento de infecções parasitárias
transmitidas por mosquitos e como uma estratégia complementar para redução por
meio da administração em massa de medicamentos [ 20 - 24 ].
Embora seus efeitos antiparasitários sejam bem documentados, a atividade
antiinflamatória da ivermectina foi recentemente descoberta [ 25 ].
Isso segue sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela
União Europeia para o tratamento da rosácea. A literatura emergente destaca o
uso potencial da ivermectina como um candidato promissor para terapia
anticâncer [ 26 - 29 ].
Vários estudos abordaram sua atividade antiviral contra uma ampla gama de
vírus, levando à sua exploração para uso no tratamento do SARS-CoV-2 durante a
mais recente pandemia global [ 30 ].
O campo da medicina está em constante evolução, e é
importante continuar atualizando nossa compreensão da farmacologia de
medicamentos e suas potenciais aplicações. A ivermectina, que é
tradicionalmente usada como um agente anti-helmíntico, demonstrou ter uma gama
de efeitos além de seu uso antiparasitário inicial. Este artigo de revisão teve
como objetivo avaliar os efeitos multifacetados do tratamento com ivermectina e
explorar sua potencial aplicação clínica para outras doenças. Dada a crescente
evidência da atividade de amplo espectro da ivermectina, é oportuno e
necessário realizar esta revisão abrangente, potencialmente levando a
estratégias terapêuticas mais eficazes e versáteis no futuro.
Análise
Na Tabela 1 ,
resumimos os usos autorizados e recomendados da ivermectina pela FDA e pela
Organização Mundial da Saúde (OMS), bem como seu status experimental para
várias condições.
Tabela 1. Ivermectina, um medicamento
multifacetado.
Resume
o status de ivermectina aprovado pela FDA e investigacional para várias
condições. Observe que essas informações são apenas para fins informativos e
não constituem aconselhamento médico. Sempre consulte um profissional de saúde
para quaisquer perguntas ou preocupações. Além disso, a pesquisa está em andamento,
por isso é importante se manter informado sobre os últimos desenvolvimentos.
FDA, Administração de Alimentos e Medicamentos dos
EUA; OMS, Organização Mundial da Saúde
|
Indicações terapêuticas |
Aprovado pela FDA |
Pesquisa investigativa |
Principais notas |
|
Infecções
parasitárias |
|||
|
Estrongiloidíase intestinal (causada por
Strongyloides stercoralis) |
✔️ |
|
|
|
Oncocercose
(cegueira dos rios causada por Onchocerca volvulus) |
✔️ |
|
Ativo
somente contra microfilárias teciduais de Onchocerca volvulus. Nenhuma
atividade contra O. volvulus adulto. |
|
Filariose linfática (causada por Wuchereria
bancrofti) |
X |
✔️ |
Medicamento importante (recomendação da OMS) como
parte do regime de administração de medicamentos em massa. A ivermectina é
preferida para tratar filariose linfática em áreas com oncocercose.
Principalmente em combinação com outros medicamentos, eficaz contra as
microfilárias circulantes de W. bancrofti. |
|
Escabiose
(causada por Sarcoptes scabiei) |
X |
✔️ |
Medicamentos
para sarna agora estão na lista de medicamentos essenciais da OMS. A
ivermectina não é aprovada pela FDA para sarna, mas é eficaz no tratamento de
infecções causadas por S. scabiei (sarna), sarna crostosa (norueguesa) ou
sarna superinfectada. A ivermectina pode ser administrada oralmente ou
topicamente usando uma loção de 0,5% para essas condições. |
|
Condições da pele |
|||
|
Rosácea
(doença inflamatória da pele) |
✔️ |
|
Aplicação
tópica (produto: creme a 1%). Eficaz para pápulas e pústulas (forte evidência
de ensaio clínico, mas apenas um pouco eficaz para rubor (evidência fraca de
ensaio clínico). |
|
Outros usos potenciais (sob investigação) |
|||
|
COVID-19
(causada pelo SARS-CoV-2) |
X |
✔️ |
Estudos em
larga escala mostram resultados inconclusivos ou negativos. |
|
Adenovírus |
X |
✔️ |
Pesquisa em estágio inicial |
|
Doenças
autoimunes |
X |
✔️ |
Pesquisa
limitada e preliminar |
|
Câncer |
X |
✔️ |
Pesquisa em estágio inicial |
Atividade antiparasitária
A introdução da ivermectina como um agente
antiparasitário na medicina veterinária abriu caminho para seu uso no
tratamento de infecções parasitárias em humanos, que foi seu primeiro uso
estabelecido e conhecido em humanos. A ivermectina foi inicialmente introduzida
para tratar oncocercose e demonstrou controlar e eliminar com sucesso a
infecção por meio da administração em massa de medicamentos [ 2 ].
Ela tem indicações para uso em uma ampla gama de outras infecções parasitárias,
incluindo, mas não se limitando a, estrongiloidíase, loíase, ascaridíase, filariose,
larva migrans cutânea, gnatostomíase, escabiose e pediculose [ 1 ].
Aproximadamente 250 milhões de pessoas usam ivermectina anualmente para
controlar várias doenças parasitárias [ 16 ].
O mecanismo de ação da ivermectina em parasitas depende de sua capacidade de
interferir nos canais de cloreto dependentes de glutamato em invertebrados e da
falta de P-gp em muitos parasitas [ 9 - 13 ].
A próxima seção se concentrará no uso de ivermectina no tratamento da sarna,
onde foi avaliada como um agente de primeira linha, e examinará seu potencial
como um agente antimalárico.
Sarna
A escabiose é uma infestação parasitária da pele
causada pelo ácaro Sarcoptes scabiei. Recentemente, foi observado que sua
incidência está aumentando em humanos [ 31 - 33 ].
Ácaros fêmeas grávidas cavam profundamente na camada superior da pele humana, o
estrato córneo, e residem lá por uma vida de quatro a seis semanas [ 34 , 35 ].
Durante esse período, eles colocam ovos que eclodem em dois a três dias,
produzindo larvas que amadurecem em 9 a 17 dias [ 34 , 35 ].
Os ácaros machos morrem logo depois, enquanto a presença de ácaros fêmeas causa
sintomas. Os sinais e sintomas clínicos geralmente pioram à noite, incluindo
uma erupção cutânea significativamente pruriginosa que é papular ou
papuloesicular e frequentemente distribuída simetricamente [ 35 ].
As áreas comumente afetadas incluem as axilas, espaços interdigitais das mãos e
pés, cinturas e nádegas. O ácaro microscópico da sarna é transmitido principalmente
por meio do contato direto e prolongado de pele com pele com uma pessoa
infectada (Centers for Disease Control and Prevention). Um hospedeiro infectado
pode espalhar a sarna mesmo na ausência de sintomas. É crucial observar que a
infestação é uma transmissão estritamente de humano para humano e que os
animais não servem como vetores para a sarna humana.
A terapia de primeira linha para a sarna tem sido
historicamente a permetrina tópica, uma piretrina sintética, embora relatos
recentes indiquem a eficácia decrescente desse agente de primeira linha [ 36 , 37 ].
A permetrina funciona interrompendo a corrente do canal de sódio através das
membranas neuronais dos ácaros. Essa interrupção leva à repolarização tardia,
resultando em paralisia e, eventualmente, morte dos ácaros. Outras opções de
tratamento para a sarna incluem crotamiton tópico, benzoato de benzila, loção
de lindano a 1% ou enxofre a 10% [ 37 ].
A ivermectina oral e tópica são opções de tratamento aprovadas para a sarna
[ 35 , 38 ].
O papel da ivermectina contra a sarna é baseado em seu modo de ação como um
agente antiparasitário que inibe seletivamente os canais de cloreto dependentes
de glutamato (GluCls) em concentrações mais baixas em parasitas. Por meio da
inibição desses canais, funções como alimentação, motilidade e reprodução são
afetadas pelos parasitas e podem levar à morte.
Uma revisão sistemática e meta-análise de 2018
conduzida por Dhana et al. descobriu que a ivermectina oral foi menos eficaz do
que a permetrina tópica a 5% [ 39 ].
Os autores relataram que a terapia combinada compreendendo ivermectina oral e
permetrina tópica é segura e pode até mesmo aumentar a eficácia de cada agente.
Os autores também observaram que a ivermectina tópica pode ter um perfil de
eficácia semelhante ao da permetrina tópica, mas estudos conclusivos adicionais
ainda precisam ser conduzidos. O uso de ivermectina oral precisa ser mais
explorado, particularmente no tratamento de resistência à permetrina tópica ou
problemas de conformidade. A ivermectina oral, a ivermectina tópica e a
permetrina a 5% foram bem toleradas e associadas a baixas taxas de falha do
tratamento [ 39 ].
A ivermectina oral foi comparada à loção tópica de lindano a 1%, um inseticida
organoclorado, em um estudo de 2012 conduzido por Mohebbipour et al. No
intervalo de uma semana, descobriu-se que uma dose única de ivermectina oral
foi tão eficaz quanto o dobro da aplicação de loção de lindano a 1% [ 40 ].
No entanto, duas doses de ivermectina mostraram-se superiores à loção de
lindano a 1% no acompanhamento de quatro semanas. Esses estudos demonstram o
potencial da ivermectina oral e tópica para o tratamento eficaz da escabiose.
Notavelmente, uma vez que a ivermectina é o único agente oral atualmente
disponível para o tratamento da escabiose, onde há problemas de custo, falta de
desejo de usar agentes tópicos, baixa adesão aos agentes tópicos ou resistência
a terapias de primeira linha, como a permetrina, a ivermectina pode ser uma
escolha razoável para o tratamento da escabiose.
Malária
Tem havido um interesse crescente no uso potencial da
ivermectina para o controle da malária. A malária é uma doença parasitária
fatal transmitida pela picada de uma fêmea infectada do mosquito Anopheles
[ 41 ].
Das cinco espécies de Plasmodium responsáveis pela malária, o Plasmodium
falciparum é considerado o mais letal/predominante [ 41 ].
Os pacientes frequentemente relatam sintomas como febre, calafrios, dor de
cabeça, suor e mal-estar e podem apresentar sinais de icterícia. A malária
grave pode resultar em falência de órgãos. O tratamento geralmente envolve
medicamentos antimaláricos, como cloroquina ou terapias combinadas à base de
artemisinina (ACTs) [ 41 ].
O papel potencial da ivermectina no tratamento da malária
é por meio do controle e transmissão de vetores. A chave para controlar a
infecção é prevenir a transmissão do parasita Plasmodium de humano para vetor.
O mosquito Anopheles depende de canais de cloreto controlados por glutamato
para função sensorial e motora [ 2 ].
Como a ivermectina pode inibir seletivamente esses canais de cloreto
controlados por glutamato, essas funções essenciais são inibidas em mosquitos
Anopheles, levando à morte [ 42 ].
Em humanos, a ivermectina oral demonstrou atingir concentrações séricas que
podem matar mosquitos após a refeição de sangue, prevenindo a transmissão do
parasita plasmodium para outra pessoa [ 43 ].
O efeito promissor da ivermectina pode ser aumentado por meio de seu efeito
esporontocida [ 43 ].
Modelagem atual e estudos de campo conduzidos por Bellinger et al. sugerem que
a coadministração de terapias combinadas de ivermectina e artemisinina (ACTs)
pode ser eficaz ao atingir os efeitos mosquitocidas e a transmissão da malária
[ 43 ].
O estudo Repeat Ivermectin Mass Drug Administration for Control of Malaria
(RIMDAMAL) avaliou o impacto da ivermectina na incidência cumulativa de malária
não complicada [ 44 ].
Os resultados mostraram uma redução na incidência de malária não complicada em
crianças <5 anos de idade [ 44 ].
No entanto, os métodos estatísticos usados para essas análises foram
questionados [ 45 , 46 ].
Ensaios mais extensos estão agora em andamento para recuperar dados mais
conclusivos sobre o papel da ivermectina no controle da malária [ 47 ].
Atividade anti-inflamatória
O papel da ivermectina como um agente
anti-inflamatório só foi compreendido recentemente. Esta é uma parte integrante
do seu uso como um agente anti-helmíntico. A ivermectina é agora conhecida por
desempenhar um papel imunomodulador que suprime as respostas inflamatórias em
humanos [ 48 ].
Ela inibe a produção de citocina induzida por lipossacarídeos (LPS) [ 49 ].
Os receptores Toll-like em macrófagos reconhecem LPS, o que leva à expressão
sequencial e secreção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose
tumoral α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e integrina-β6 [ 48 ].
Isto é possível pela capacidade da ivermectina de bloquear o fator nuclear
kappa-light-chain enhancer da via B ativada (NF-κB) que modula a expressão e
produção de citocinas pró-inflamatórias [ 49 ].
Isto impede que o receptor Toll-like 4 inicie uma cascata que leva à produção
de citocinas pró-inflamatórias. Sugere-se que este modo de ação explica por que
a ivermectina pode ser útil em ambientes de unidade de terapia intensiva com
riscos aumentados de infecções bacterianas mediadas por LPS [ 50 ].
Ali et al. demonstraram que níveis aumentados de IL-17 na rosácea levaram à
produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα, por meio da via do
fator nuclear kappa-light-chain enhancer of activated B (NF-κB), que é
novamente inibida pela ivermectina [ 51 ].
Isso impede que o NF-kB permita que a IL-17 produza citocinas
pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα. Além disso, a ivermectina demonstrou
inibir o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 3 (STAT-3), que é
responsável pela regulação positiva dos marcadores pró-inflamatórios em
macrófagos [ 50 , 52 ].
A capacidade da ivermectina de modular a produção de citocinas pró-inflamatórias
desempenha um papel vital em uma ampla gama de condições patológicas.
Rosácea
Rosácea é uma doença de pele crônica, progressiva e
inflamatória. Com uma prevalência de quase 5,5%, é um distúrbio que pode causar
uma grande carga de doença, incluindo seu impacto na autoestima e na qualidade
de vida dos indivíduos afetados [ 53 ].
A rosácea geralmente envolve o rosto e inicialmente se apresenta com eritema
recorrente, telangiectasia e rubor [ 53 ].
À medida que a doença progride, ela se apresenta com eritema persistente com
papulopústulas, pápulas foliculares e pústulas [ 54 ].
Radiação ultravioleta, alimentos picantes, estresse e álcool são gatilhos bem
conhecidos para esta doença [ 51 ].
A patogênese da rosácea, embora não totalmente compreendida, é considerada
multifacetada. Entre os mecanismos significativos postulados estão a resposta
imune anormal e a desregulação neurovascular [ 51 ].
Em 2019, Ali et al. discutiram a probabilidade de um papel fundamental da IL-17
na patogênese da rosácea [ 51 ].
Essa teoria emergente já é alvo de vários agentes terapêuticos atuais usados
para tratar a rosácea.
Atualmente, não há cura para a rosácea. A maioria dos
agentes aprovados no mercado proporciona alívio sintomático. Metronidazol
tópico, ácido azelaico e ivermectina são todos aprovados para tratamento de
rosácea [ 53 ].
Doxiciclina e isotretinoína em baixas doses também contribuem para o tratamento
da rosácea [ 54 ].
Um laser de corante pulsado (PDL) tem sido usado com sucesso para tratar os
componentes vasculares da rosácea [ 55 ].
A ivermectina desempenha um papel no tratamento da rosácea por meio de sua
capacidade de suprimir marcadores e respostas inflamatórias. Ao inibir a via do
fator nuclear kappa-light-chain enhancer of activated B cells (NF-κB), a
ivermectina pode prevenir a cascata de IL-17 e reduzir a expressão e secreção
de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα [ 51 ].
Foi descoberto que pacientes com rosácea apresentam níveis aumentados de ácaros
Demodex na pele [ 56 ].
Acredita-se que o papel da ivermectina como agente antiparasitário desempenhe
um papel adicional no tratamento da rosácea, reduzindo a infestação do ácaro
Demodex e proporcionando alívio sintomático [ 56 ].
Uma revisão sistemática de 2018 por Ebbelaar et al.
descobriu que a ivermectina tópica era uma opção eficaz para o tratamento da
rosácea papulopustulosa. Parecia ser mais eficaz do que o metronidazol tópico
[ 18 ].
No entanto, aproximadamente dois terços da população de pacientes apresentaram
recaída dentro de 36 semanas após a interrupção de qualquer tratamento. Outro
estudo por Osman et al. buscou determinar a eficácia do PDL sozinho versus em
combinação com ivermectina tópica a 1% no tratamento da rosácea. Nos três meses
de acompanhamento, os pacientes que receberam o tratamento combinado tiveram
uma melhora clínica melhor do que aqueles com terapia PDL sozinha [ 55 ].
No entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa. Os autores
concluíram que o PDL pode ser mais eficaz quando combinado com ivermectina tópica
a 1% [ 55 ].
Esses estudos demonstram o potencial da ivermectina como terapia combinada para
rosácea e a necessidade de explorar o uso da ivermectina para o tratamento da
rosácea recorrente.
Atividade antiviral
Na última década, muitas pesquisas investigaram o
potencial da ivermectina como um agente antiviral. Sabe-se que os vírus têm a
capacidade de se transportar para o núcleo e assumir a atividade do hospedeiro.
Essa capacidade é frequentemente possibilitada por importações nucleares de
proteínas virais, como o heterodímero importina (IMP)-α/β1 [ 57 ].
A ivermectina é um desses agentes que tem como alvo a interface IMP-α/β1 ao
inibir a ligação de IM-α/β1 a várias proteínas virais [ 57 ].
Por meio desse mecanismo, a ivermectina pode ter efeitos antivirais em vírus
que dependem dessa interface, como o vírus da imunodeficiência humana-1
(HIV-1), dengue (DENV), Zika (ZIKV), vírus do Nilo Ocidental (WNV), vírus da
encefalite equina venezuelana, chikungunya e SARS-CoV-2 (COVID-19) [ 58 ].
Além disso, a ivermectina demonstrou em alguns estudos ser um inibidor da
replicação viral [ 59 - 62 ].
A seção abaixo se concentrará no uso controverso da ivermectina no tratamento
da COVID-19 e sua aplicação no tratamento de adenovírus humanos.
SARS-CoV-2
No contexto da pandemia mais recente, a ivermectina
atraiu atenção significativa devido às suas potenciais implicações terapêuticas
no tratamento da COVID-19. Seu modo de ação no tratamento da COVID-19 é baseado
no fato de que a ivermectina pode inibir o transporte de proteínas virais
através do IMP-α/β1 [ 57 ].
Além disso, a característica anti-inflamatória da ivermectina pode explicar seu
impacto potencial em agentes infecciosos como a COVID-19. Uma tempestade de
citocinas na COVID-19 grave foi descrita, que envolve a regulação positiva de
STAT-3 de citocinas pró-inflamatórias [ 50 ].
Foi demonstrado que a ivermectina inibe o STAT-3, portanto, pode ajudar a
tratar casos graves de COVID-19. Estudos in vitro de ivermectina demonstraram
que ela mata o SARS-CoV-2 em 48 horas [ 30 ].
A inibição do SARS-COV-2 pela ivermectina in vitro foi avaliada pela
quantificação da carga viral usando PCR em tempo real [ 30 ].
Marques et al. relataram que atualmente há 81 ensaios clínicos sendo realizados
em todo o mundo sobre o uso clínico de ivermectina [ 30 ].
Marques et al. citam um único estudo isolado no qual pacientes diagnosticados
com SARS-CoV-2 que receberam pelo menos uma dose de ivermectina durante a hospitalização
foram associados a menor mortalidade, particularmente entre aqueles com maiores
necessidades de oxigênio e ventilação [ 30 ].
Jans et al. citam um estudo em Bangladesh que descobriu que nenhum dos 115
pacientes que receberam uma única dose de ivermectina desenvolveu complicações
cardiovasculares ou pulmonares, enquanto em 133 controles, 9,8% desenvolveram
pneumonia e 1,5% tiveram um acidente vascular cerebral isquêmico [ 58 ].
O mesmo estudo revelou que os pacientes tratados com ivermectina fizeram a
transição para um estado COVID-19 negativo em um curto espaço de tempo, com uma
mediana de quatro dias em comparação com 15 dias nos controles.
No entanto, Deng et al. conduziram uma meta-análise de
ensaios clínicos randomizados. Eles descobriram que o uso de ivermectina não
foi associado a uma redução no tempo de depuração viral, duração da
hospitalização, incidência de mortalidade ou ventilação mecânica [ 63 ].
Esses autores citam a qualidade baixa a moderada das evidências nesta busca e
identificam a necessidade de mais ensaios para esclarecer o uso de ivermectina
no tratamento da COVID-19. Em uma meta-análise recente, Marcolino et al.
avaliaram 25 ensaios clínicos randomizados totalizando mais de 6.000 pacientes
e descobriram que a ivermectina não reduz o risco de mortalidade ou os
requisitos de ventilação mecânica [ 64 ].
Além disso, uma meta-análise de 2023 sobre o uso de ivermectina para medidas
profiláticas pós-exposição no tratamento da COVID-19 revelou que a ivermectina
não exerceu um efeito protetor nessa população [ 65 ].
Este estudo de Hu et al. observou um efeito protetor plausível da ivermectina
em populações pré-expostas. No entanto, os autores alertaram que os resultados
deste estudo devem ser interpretados com cautela devido à baixa qualidade das
evidências neste subconjunto de pacientes [ 65 ].
Isso sugere que pesquisas adicionais são necessárias para verificar essas
descobertas e determinar a utilidade potencial da ivermectina neste contexto.
Embora ensaios clínicos randomizados isolados possam mostrar algum benefício em
alguns estudos, os estudos mais recentes de larga escala e meta-análises
sugerem que o papel da ivermectina no tratamento da COVID-19 em humanos é
ineficaz e inconclusivo. O FDA não autorizou ou aprovou o uso de ivermectina
para prevenir ou tratar a COVID-19 em humanos ou animais.
Adenovírus
Os adenovírus humanos são geralmente conhecidos por
causar sintomas leves, mas indivíduos imunocomprometidos ou vulneráveis (como
a população pediátrica) podem desenvolver doença disseminada grave [ 59 ].
Um dos desafios é que atualmente não há nenhum agente antiviral eficaz
conhecido para tratar doenças causadas por adenovírus. Os adenovírus também são
conhecidos por depender da interface importina α/β1 para obter acesso ao
envelope nuclear [ 59 ].
Este é um método pelo qual a ivermectina pode funcionar com adenovírus. King et
al. também descobriram que a ivermectina inibe a transcrição do gene inicial do
adenovírus humano C5 (HAdV-C5), a replicação do genoma, a expressão proteica
inicial e tardia e até mesmo a produção de progênie viral infecciosa [ 59 ].
A inibição da produção geral da progênie infecciosa do HAdV-C5 pela ivermectina
foi dependente da dose [ 59 ].
A ivermectina também inibiu a replicação genômica do adenovírus humano B3
(HAdV-B3), que foi associado a vários surtos recentes. No entanto, não afeta o
adenovírus humano E4 (HAdV-E4) [ 59 ].
King et al. também relataram descobertas de ivermectina afetando a ligação de
proteínas E1A virais ao IMP-α sem afetar a interação IMP-α/β1 [ 59 ].
É importante notar que essas descobertas foram demonstradas in vitro. O
potencial da ivermectina no tratamento de adenovírus humanos e outros vírus,
nesse caso, está em sua infância. Os mecanismos antivirais emergentes da
ivermectina foram elucidados apenas recentemente, abrindo caminho para futuros
estudos in vivo sobre a eficácia da ivermectina no tratamento de condições
virais.
Atividade anticancerígena
A versatilidade da ivermectina continua a se revelar,
com muitas pesquisas sobre seu papel como um potencial medicamento anticâncer.
É postulado que a ivermectina pode inibir a proliferação de células
tumorigênicas por meio de várias vias. Os pesquisadores notaram pela primeira
vez os efeitos anticâncer da ivermectina em 2015 por meio de sua capacidade de
induzir autofagia em células cancerígenas [ 66 ].
Embora a autofagia possa ser um mecanismo de sobrevivência para células
cancerígenas por meio do qual organelas danificadas são removidas e nutrientes
são reciclados, foi recentemente demonstrado que a autofagia também pode ser
induzida por agentes que suprimem células cancerígenas [ 67 ].
Vários modos de ação que apoiam a teoria de que a ivermectina induz apoptose em
certos tipos de câncer foram recentemente propostos [ 67 - 70 ].
Os papéis potenciais da ivermectina no tratamento de diferentes tipos de câncer
foram explorados. Isso inclui câncer de mama, câncer gástrico, carcinoma
hepatocelular, carcinoma de células renais, câncer de próstata, leucemia,
câncer cervical, câncer de ovário, glioblastoma, câncer de pulmão, carcinoma
nasofaríngeo e melanoma [ 26 ].
O mecanismo anticâncer da ivermectina varia entre os cânceres. Aqui, o modo de
ação postulado no câncer de mama e glioblastoma é descrito. No geral, os
efeitos anticâncer da ivermectina são limitados aos efeitos observados em
linhagens celulares humanas. Como este é um novo horizonte para o tratamento
com ivermectina, a literatura que avalia este medicamento em ensaios clínicos
em humanos é escassa.
Câncer de mama
O câncer de mama é a principal causa de câncer entre
mulheres em todo o mundo [ 26 ].
Um estudo revelou que após o tratamento com ivermectina, a proliferação de
células do câncer de mama é significativamente reduzida in vitro e in vivo
[ 67 ].
Foi demonstrado que a ivermectina inibe a via Akt/mTOR, que induz a autofagia
em linhas de células de câncer de mama humano [ 26 , 67 ].
Ela promove o bloqueio da via Akt/mTOR por meio da degradação mediada por
ubiquitinação da cinase ativada por p-21 (PAK1) [ 67 ].
O direcionamento da PAK1 pela ivermectina pode abrir seu uso em outros tipos de
câncer, já que a PAK1 é necessária para o crescimento em mais de 70% dos
cânceres humanos, incluindo tumores de pâncreas, cólon, próstata e
neurofibromatose, além do câncer de mama [ 71 ].
O câncer de mama triplo-negativo, estrogênio,
progesterona e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2)
negativo carregam o pior prognóstico de câncer de mama, pois essas são as
formas mais agressivas de câncer de mama [ 26 ].
Atualmente, não há terapia eficaz conhecida para tratar esse subtipo de câncer.
Foi demonstrado que a ivermectina imita o domínio de interação SIN-3 (SID) para
bloquear a interação entre SID e a α-hélice-2 pareada [ 72 ].
Também foi demonstrado que a ivermectina restaura a sensibilidade dos cânceres
de mama triplo-negativos ao tamoxifeno, um medicamento anticâncer comumente
usado, regulando a expressão do gene E-caderina relacionado à transição
epitelial-mesenquimal (EMT) [ 72 ].
Dadas essas descobertas promissoras, investigações adicionais dos novos
mecanismos de ação da ivermectina no câncer de mama são cruciais. Isso pode
abrir caminho para sua aplicação como um agente terapêutico no tratamento do
câncer de mama.
Glioblastoma
O glioblastoma é um dos tipos mais letais de tumores
cerebrais, com um tempo médio de sobrevivência de 14-17 meses [ 73 ].
Foi demonstrado que a ivermectina inibe a proliferação de células de
glioblastoma humano de forma dose-dependente [ 26 ].
A ivermectina pode induzir apoptose de forma caspase-dependente nessas células,
o que está relacionado à indução de disfunção mitocondrial e estresse oxidativo
[ 69 ].
A ivermectina inibe a angiogênese induzindo apoptose em células endoteliais
microvasculares do cérebro humano [ 69 ].
Isso permite que a ivermectina previna a angiogênese e a metástase tumoral, o
que pode ser um efeito anticâncer valioso. Também foi demonstrado que a
ivermectina inibe a proliferação dessas células bloqueando a via Akt/mTOR
[ 69 , 74 ].
No entanto, como a ivermectina não consegue atravessar a barreira
hematoencefálica, seu possível uso é limitado no tratamento do glioblastoma
humano.
Conclusões
A ivermectina é agora reconhecida como uma terapêutica
multifacetada com potencial diverso além de seu papel antiparasitário
estabelecido. Embora sua eficácia estabelecida no combate a várias infecções
parasitárias em humanos e animais continue importante, seus usos terapêuticos
se estendem além. As propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras da
ivermectina são promissoras para o tratamento de condições inflamatórias da
pele e doenças potencialmente autoimunes. Sua promissora atividade antiviral
contra vírus como COVID-19 e adenovírus, embora exija validação clínica mais
rigorosa, apresenta possibilidades interessantes. Além disso, pesquisas
emergentes revelam seu potencial como um agente anticâncer, demonstrando
efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos em diversas linhagens de células
cancerígenas. Embora essas descobertas sejam encorajadoras para desvendar o
potencial terapêutico multifuncional da ivermectina, estudos extensivos in vivo
e ensaios clínicos são cruciais para traduzir observações pré-clínicas em
benefícios terapêuticos para humanos. É importante enfatizar que a
automedicação ou o uso de ivermectina fora das indicações aprovadas pela FDA é
fortemente desencorajado. É crucial consultar um profissional de saúde para
diagnóstico e tratamento adequados.
Os
autores declararam que não há conflitos de interesses.
Contribuições do autor
Conceito
e design: Mayur S. Parmar, Baneet
Kaur, Cyril Blavo
Aquisição, análise ou interpretação de dados: Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo
Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo
intelectual importante: Mayur S.
Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo
Supervisão:
Mayur S. Parmar, Cyril Blavo
Elaboração do manuscrito: Baneet Kaur
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