Esquerdistas de merda em Espanha querem a substituição dos naturais espanhóis pela mulçumanos e sul-americanos -------QUEREM FAZER O MESMO EM PORTUGAL ........... asquerosos --- vejam o video.

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Mensagem aos portugueses .............. Eleições Presidenciais Portugal

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Somos todos nós portugueses escravos de um sistema corrupto, que nos desgoverna desde 1975.

Sob a capa de defenderem a democracia, somos esfolados vivos por estes canalhas do PSD – PS – Bloco de Esterco – PCP – Livre, com impostos cada vez mais altos.

Para mim a gota de agua que transbordou o copo, é o aumento sistemático da idade da reforma, que a partir de 2026 será de 66 anos e 11 meses.

Ainda tenho que trabalhar mais 5 anos, e fico a imaginar com meus botões, que em 2030 a reforma será  aumentada para 80 anos.

Vemos políticos com reformas vitalícias dadas pelo parlamento, acumuladas com outras reformas (duas e três como nosso querido Anibal Cavaco Silva, com três reformas).

·       Vemos os grandes esquemas de corrupção nas autarquias, empresas públicas e perdões de dividas nas finanças aos poderosos, incluindo generosos subsídios, e isenção de impostos a estes grupos privados.

·       Vemos uma justiça que é forte com os fracos, e fraca com os poderosos.

·       Vemos Ricardo Salgado condenado a 6 anos de prisão há mais de 3 anos, e não é preso e nunca será, (vemos uma justiça que é forte com os fracos e fraca com os poderosos)

d Vemos José Sócrates a gozar com todos nós e os 35 milhões de euros de herança da santa mãezinha. Os anos se passam, e não será preso.

·       Vemos 200 fundações públicas que não passam de abrigo a familiares dos políticos, sustentadas por nós portugueses … 200 milhões de euros por ano

NÓS PORTUGUESES NÃO PASSAMOS E ESCRAVOS DE UM SISTEMA CORRUPTO !!!

 

Apelo a consciência de cada português, que pensem um pouco por si mesmos, e não sejam influenciados pela imprensa e televisões, que apenas defendem os tachos deles, pensem ….. 

EU VOTO ANDRÉ VENTURA PELA MUDANÇA.

NÃO VEJO OUTRA ALTERNATIVA AOS ESCROQUES QUE NOS ESCRAVISAM DESTE 1975.

POR PORTUGAL, E O FUTURO DE NOSSOS FILHOS E NETOS.

VOTEM NA MUDANÇA, VOTEM ANDRÉ VENTURA A PRESIDENTE.

Ass:         Ramiro Lopes Andrade ... um simples cidadão português

Mais 500 milhoes de euros para Moçambique ........ Portugal é um país rico !!!!!! EU VOTO ANDRÉ VENTURA !!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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https://www.cmjornal.pt/politica/detalhe/montenegro-anuncia-linha-de-credito-de-500-milhoes-para-investimento-em-mocambique  

Montenegro anuncia linha de crédito de 500 milhões para investimento em Moçambique

Primeiro-ministro falou na conferência final da sexta cimeira Portugal-Moçambique.

O primeiro-ministro anunciou esta terça-feira que Portugal vai disponibilizar uma linha de crédito de 500 milhões de euros para incentivar as empresas portuguesas a investirem em Moçambique.

Luís Montenegro falava ao lado do Presidente moçambicano, Daniel Chapo, na conferência final da sexta cimeira Portugal-Moçambique, que se realizou esta terça-feira no Palácio da Bolsa, no Porto, com cerca de duas dezenas de governantes dos dois países.

"Queremos com isso significar a confiança que temos na economia de Moçambique e dizer às empresas portuguesas que estamos ao lado delas no processo de internacionalização", afirmou.

De acordo com o primeiro-ministro português, esta linha de crédito, destinada a áreas variadas, é uma forma de dizer às empresas portuguesas: "Olhem para Moçambique e para o processo de estabilização política e social do país e a sua ambição económica".

Portugal e Moçambique assinaram esta terça-feira 22 instrumentos jurídicos na sexta cimeira bilateral entre os dois países.

Na declaração final da sexta cimeira Portugal-Moçambique, os dois países concordaram em colocar a vertente económica e o desenvolvimento sustentável "no topo das prioridades da agenda de trabalho".

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Continuem a votar na escumalha do PSD - PS - CDS - BE - PCP - LIVRE.

SOMOS COMIDOS VIVOS !!!!!!!!!!!!

EU VOTO ANDRÉ VENTURA !!!!!!!!!!!!!

Compatriotas Portugueses, venho aqui lembrá-los que Portugal tem uma dívida pública de 294,3 mil milhões de euros. A dívida pública portuguesa situou-se em 98,1% do PIB no segundo trimestre de 2025, com um valor absoluto de 294,3 mil milhões de euros, um aumento de 2,5 mil milhões de euros em junho de 2025.

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RETIFICAÇÃO DE ULTIMA HORA 

A dívida pública de Portugal atingiu um novo recorde histórico em setembro de 2025, com um valor de 294,3 mil milhões de euros, o que corresponde a 97,6% do PIB. O aumento deve-se principalmente à emissão de títulos de dívida de longo prazo e certificados de aforro, parcialmente compensado pela diminuição dos Certificados do Tesouro. 

• Valor atual: 294,3 mil milhões de euros.
• Rácio do PIB: 97,6% no terceiro trimestre de 2025.
• Motivos: Aumento dos títulos de dívida de longo prazo e certificados de aforro.
• Tendência: A dívida pública aumentou pelo décimo mês consecutivo.
• Nota: O valor mais alto já registado. 

A mesma ladainha de sempre, somos esfolados por uma classe politica que sufoca o país com impostos. 

Não há dinheiro ?? É fácil se aumenta o Imposto sobre o petróleo (ISP) em 17% para 2026.

Paguem portugueses ....... paguem e se distraiam com futebol .... fados e Fátima.

Em 2007 fiz meu promeiro post falando disto. O que mudou ?? 

Tivemos uma bancarrota de nosso querido 44 Zezinho Sócrates.

Agora vem com esta conversa de chacha, que estamos a diminuir a dívida pública.

Entendam que Portugal deve 294,3 mil  milhões de euros, e continuamos a agir como se fossemos ricos:

• damos dinheiro a Timor - 170 milhões de euros em 2024
• damos dinheiro a São Tomé e Príncipe
• damos dinheiro a Cabo Verde no financiamento de 200 milhões de euros na construção de barragens
•  Perdoamos 1,5 mil milhões de euros á Moçambique na Barragem de Caorra Bassa.
• Construímos um estádio de futebol na Palestina por 2 milhões de euros.
• etc ........ etc ...... etc ......

Os impostos e a carga fiscal sobre os portugueses é sempre a aumentar.

Os jovens com instrução vão para a Alemanha - Suíça - Luxemburgo e são recebidos de braços abertos, os mais qualificados, os mais inteligentes, e os mais  motivados, tudo isto de graça para estes países.

Depois chorem que temos uma emigração desqualificada e problemática.

Tenho 62 anos, e ainda tenho que trabalhar mais 5 anos para me reformar, com um valor miserável de 1.000,00 euros.

Pelo menos tenho minha casa paga.

Desejo que nós portugueses ainda possamos salvar nosso país !!!!

Ramiro Lopes Andrade

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https://ramirolopesandrade.blogspot.com/2007/09/divida-externa-de-portugal.html

domingo, 30 de setembro de 2007

DIVIDA EXTERNA DE PORTUGAL

DIVIDA EXTERNA DE PORTUGAL 30/09/2007

$ 272.200.000.000,00
DUZENTOS E SETENTA DOIS MIL MILHÕES DE DOLARES
DUZENTOS E SETENTA DOIS BILIÕES DE DOLARES

É verdade !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Qual deficit nas contas públicas de 3 % , qual que, isto não é nada !!!!!!!!!!!!!!!!!
Nossos políticos, com a cumplicidade de toda a imprensa portuguesa, enterraram nosso país de vez.
Porque a imprensa económica não divulga a realidade de nosso país ?
Porque pertencem a mesma MÁFIA que governa nossas vidas.
No ano de 2003, nossa divida externa era de 13,1 mil milhões de dólares. Hoje, no ano de 2007, nossa divida externa é de 272 mil milhões de dólares.
Dívida externa: $ 272,2 bilhões de dólares (30 September 2006 est.)

Ano Dívida externa
2003 $ 13.100.000.000,00
2004 $ 250.700.000.000,00
2005 $ 274.700.000.000,00
2006 $ 287.800.000.000,00
2007 $ 272.200.000.000,00

GOSTARIA DE SABER ONDE FORAM GASTOS 237 MIL MILHÕES DE DOLARES EM UM ANO ( DE 2003 A 2004 ) !!!
Em um ano ( 2004 ) passamos de 13 para 250 mil milhões de dólares !
Em 2007 nossa dívida externa é de 272 mil milhões de dólares.
POR FAVOR, ME ESCLAREÇAM …………….
Gostaria de ser esclarecido pelo poder político, como Portugal irá saldar esta dívida?
Vão aumentar ainda mais os impostos que já pagamos?
Vão contrair outros empréstimos para saldar os actuais?
Quem foi o responsável por este descalabro?
Onde estava a fiscalização da Assembleia da Republica?
Onde estava a fiscalização do Tribunal de Contas?
EM QUE FORAM GASTOS 272 BILIÕES DE DOLARES EM 4 ANOS ?
NOS ESTÁDIOS DE FUTEBOL?
NOS DOIS SUBMARINOS DE 900 MILHÕES DE EUROS ?
NOS 500 MILHÕES DE EUROS GASTOS NOS 40 AVIÕES F-16 DA FORÇA AÉREA PORTUGUESA?
NO PERDÃO DA DÍVIDA AOS PAÍSES CORRUPTOS AFRICANOS?
NA GENEROSA E DESINTERESSADA AJUDA Á TIMOR ? 
AJUDA QUE É GERIDA PELO “ PADRE VITOR MELÍCIAS “. DÁ VONTADE DE RIR …
NA BARRAGEM CAHORRA BASSA ? 
EM QUE PORTUGAL PERDOOU 1,5 MIL MILHÕES DE EUROS Á MOÇAMBIQUE !!!!!!!!!

Porque a imprensa económica nunca faz referência a divida externa de Portugal ?

Cumplicidade é a resposta !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Cumplicidade de todos ( políticos / imprensa / empresários / governo / bancos ). Silêncio ……………………………….

Nós contribuintes portugueses estamos cá para pagar, e bem pago, para sermos escravos de uma classe politica portuguesa corrupta e ineficaz.
As autarquias durante anos se endividaram nos bancos, sem terem condições para o fazer. Foram praças publicas construídas / destruídas / e outra vez reconstruídas. Dinheiro jogado ao lixo, nosso dinheiro !!!!!
Foi o Governo Central, dando subsídios para as Regiões Autónomas, e sendo avalista de empréstimos sem retorno económico possível ( Torrar Dinheiro ).
Foi a criação de Fundações Públicas que escapam ao controlo do Tribunal de Contas. Sendo estas Fundações um cabide de empregos para: filhos de deputados e presidentes de câmaras, amigos e cúmplices.

NÃO SE ENGANEM, TODOS NÓS CONTRIBUINTES PORTUGUESES VAMOS PAGAR MUITO CARO !!!!!!!!!!!!

Cada português ( homem, mulher e criança ) deste país, deve $ 27.200 dólares em dívida externa aos bancos internacionais.
27.200 dólares correspondem a 19.428 euros ao câmbio de hoje.

NOSSA DIVIDA EXTERNA É MAIOR QUE A DO BRASIL ( 177 MIL MILHÕES ), E É UM PAÍS COM IMENSAS RIQUEZAS NATURAIS.
PORTUGAL NUNCA TERÁ RECURSOS PARA PAGAR 272 MIL MILHÕES DE DOLARES DE SUA DIVIDA INTERNACIONAL.
OS POLITICOS PORTUGUESES ( DA ESQUERDA A DIREITA ) SÃO TODOS CUMPLICES. O SILÊNCIO DELES NESTA MATÉRIA DIZ TUDO. ENTERRARAM PORTUGAL DE VEZ .........

Salve-se quem puder .................


RAMIRO LOPES ANDRADE
ENGENHEIRO CIVIL
CONTRIBUINTE PORTUGUES

OBS: CASO TENHAM DÚVIDAS LEGITIMAS SOBRE ESTES DADOS, SUGIRO QUE VÃO AO SITE http://www.indexmundi.com/pt/portugal/ OU AINDA AO SITE DA CIA - CENTRAL DE ESPIONAGEM AMERICANA - https://www.cia.gov/library/publications/the-world-factbook/geos/po.html
Portugal Dívida externa
http://www.indexmundi.com/pt/portugal/index.html/#economia

DIVIDA EXTERNA EM BILIÕES DE DOLARES NO ANO 2007

Rank Country Dívida externa
1 Estados Unidos 10.040
2 Reino Unido 8.280
3 Alemanha 3.904
4 França 3.461
5 Itália 1.957
6 Países Baixos 1.899
7 Espanha 1.591
8 Japão 1.547
9 Irlanda 1.392
10 Suíça 1.077
11 Bélgica 1.053
12 Canadá 684,7
13 Suécia 598,2
14 Áustria 594,3
15 Austrália 585,1
16 Hong Kong 472,9
17 Dinamarca 405
18 China 305,6
19 Grécia 301,9
20 Rússia 287,4
21 Portugal 272,2
22 Finlândia 251,9
23 Coreia do Sul 249,4
24 Turquia 193,6
25 México 178,3
26 Brasil 176,5
27 Polónia 147,3

Portugal é governado por filhas das putas e ladrões. Temos 8 (OITO) helicópteros Super Puma 330 estocados, e quatro deles voam. Filhas das putas que alugam helicópteros no estrangeiro por milhões de euros, quando temos meios aqui ............. PUTA OS QUE PARIU !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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     Vejam este vídeo até ao fim.

José Gomes Ferreira diz tudo sobres os incêndios, aqueles que nos roubam.

Margaret Thatcher deviria ter governado Portugal !!!!!!

Portugal está a revitalizar os 4 Hercules C-130 que tem ..... porque não coloca-los todos a combater os incêndios, operados pela Força Aérea Portuguesa???????????????????????????????'

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https://www.aereo.jor.br/2025/08/26/forca-aerea-portuguesa-recebe-terceiro-aviao-c-130h-modernizado/#goog_rewarded

Força Aérea Portuguesa recebe terceiro avião C-130H modernizado

Redação Forças de Defesa  26 de agosto de 2025

Montijo, 14 de agosto de 2025 – A Força Aérea Portuguesa recebeu, na Base Aérea N.º 6, no Montijo, a terceira aeronave C-130H Hercules modernizada no âmbito do programa de atualização de aviónicos, reforçando as capacidades da Esquadra 501 – “Bisontes”.

A intervenção faz parte de um processo em curso que abrange quatro aeronaves da frota C-130H, conduzido pela OGMA – Indústria Aeronáutica de Portugal, S.A., em Alverca. O programa contempla alterações estruturais e uma profunda renovação dos sistemas aviônicos, incorporando novos equipamentos de navegação e comunicação. A modernização transforma o cockpit do C-130H, alinhando-o com os padrões mais avançados da aviação militar contemporânea.

Cooperação militar e industrial

O projeto conta com a participação direta dos militares da Esquadra 501, da Esquadra de Manutenção C-130H, da Gestão do Sistema de Armas C-130H e da Autoridade Aeronáutica Nacional, garantindo integração entre indústria e Força Aérea.

Inserção no programa europeu SESAR

A modernização dos Hercules portugueses integra o programa europeu SESAR – Single European Sky ATM Research, que visa adaptar as aeronaves às novas exigências do espaço aéreo europeu. Entre os objetivos estão o aumento da segurança, maior capacidade de tráfego aéreo, redução de custos por rotas mais eficientes e menor impacto ambiental.

Missões nacionais e internacionais

Financiada parcialmente por fundos europeus, a atualização assegura que a Força Aérea mantenha a capacidade de operar em cenários nacionais e internacionais. Os C-130H são fundamentais para o transporte aéreo de tropas e cargas, missões de interesse público, patrulhamento marítimo e operações de busca e salvamento.

Com a chegada da terceira aeronave modernizada, o programa aproxima-se da sua fase final, garantindo que a frota C-130H continue a desempenhar um papel central no dispositivo aéreo português.■

OS INCENDIOS EM PORTUGAL --- OS CULPADOS !!!!!!!

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Portugal é um país maravilhoso, mas padece de uma corrupção asquerosa !!!

Vejam o vídeo até ao fim.

Podiam usar os aviões C-130. 

Após verem os videos leiam o artigo abaixo.

https://www.youtube.com/watch?v=XHfa5AOyTkw

https://ramirolopesandrade.blogspot.com/2017/10/porque-nao-usamos-os-5-avioes-hercules.html

sábado, 28 de outubro de 2017

Porque não usamos os 5 aviões Hércules da Força Aérea Portuguesa no combate aos incêndios ---- a frota de 5 Hercules está parada com os pilotos a coçarem o saco o dia todo. Poderiam fazer igual ao que faz a Força Aérea Brasileira ----- MAS ISTO NÃO PODE NÃO É ANTONIO MONHÉ COSTA BOSTA , ASSASSINO DE 110 PORTUGUESES MORTOS NO INCÊNDIOS 2017, TEMOS QUE ALUGAR AVIÕES, ASSIM TEUS AMIGOS BOYS ENCHEM OS BOLSOS, E LHES PAGAM FÉRIAS EM PARIS, IGUAL AO TEU QUERIDO SÓCRATES 44 ........ BANDIDOS MAÇONS DE MERDA !!!!! MORRAM TODOS CANALHAS.

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Com apenas um Hércules C-130, é possivel despejar 48 mil litros por dia ( apenas 4 vôos diários ), em 2 descargas controladas por vôo, de 6 mil litros cada ( 12 mil litros por vôo ).
Os Hércules C130, conseguem em cada vôo, lançar 12 mil litros, cobrindo um comprimento de 500 metros. 
Podem conter facilmente qualquer incêndio nas fases iniciais.
Mais que qualquer helicóptero ou Canadier que leva 5 mil litros por viagem.
Com apenas 3 Hércules da FAP, que tem apenas que montar o equipamento para as descargas. 
Os aviões existem, se podia lançar 144 mil litros por dia, em 24 lançamentos de 6000 litros cada.

Tomem vergonha na cara seus filhas da putas, que matam portugueses.

A PJ prende, os juízes soltam, canalhas, deviam ser queimados numa fogueira junto com os políticos + incendiários + os madeireiros e serrações + os donos das empresas que alugam os aviões, e mandam incendiar e matar portugueses.
Até quando vamos aguentar isto ....... até quando ??? 

Ramiro Lopes Andrade

                                                                                                                                                                                                                                                                  

Hércules C-130 libera cerca de 50 mil litros de água/dia na Chapada dos Veadeiros - Brasil

27 de outubro de 2017  

No segundo dia de operação, tripulação destaca a grande quantidade de fumaça que dificulta o acesso aos pontos mais afectados

No segundo dia de operação na Chapada dos Veadeiros (GO), quarta-feira (25/10), militares da Força Aérea Brasileira (FAB) iniciaram por volta das 7h da manhã as decolagens do C-130 Hércules para o combate aos focos de incêndio na região. 

Por dia, estão previstas quatro partidas para a área de preservação ambiental e cerca de 50 mil litros de água despejados para combater o fogo. 
Anápolis, onde está situada a Ala 2, foi escolhida como a cidade de apoio para a operação.

O C-130 Hércules, do 1º Grupo de Transporte de Tropa (1º GTT), possui um sistema chamado MAFFS, do inglês Modular Airborne Fire Fighting System. 

O equipamento é composto por cinco tanques de água, dois tubos que se projetam pela porta traseira do avião e pode levar até 12 mil litros de água. 

A cada saída, são dois lançamentos, com 6 mil litros cada, que conseguem cobrir uma extensão de 500 metros.

A aproximadamente 40 milhas do Parque Nacional da Chapada dos Veadeiros, a tripulação da aeronave já consegue avistar os primeiros pontos de fogo. 
Uma cortina de fumaça e o alto tráfego de aeronaves na região – que estão ajudando no combate ao incêndio – além do fato de ser uma região montanhosa têm sido os desafios da missão.

Segundo o piloto do Hércules, Capitão Douglas Lopes, a coordenação com toda a equipe é primordial para o bom desempenho da operação. 
“A área é bem extensa e são muitos focos de incêndio. 
A fumaça atrapalha a nossa visualização durante a descida e, por isso, a coordenação tem que ser bem feita”, acrescenta.

Ainda de acordo com o capitão, duas tripulações e uma equipe de solo – totalizando 26 militares – estão engajados na missão. 
Duas piscinas de 22 mil litros de água ficam cheias para que o reabastecimento da aeronave aconteça o mais rápido possível. 
“A gente prepara a aeronave para abastecer e decolar o mais rápido possível”, afirma o Suboficial André Luiz da Costa Reis, coordenador da equipe de solo.

FONTE: Força Aérea Brasileira      

http://www.aereo.jor.br/2017/10/27/hercules-c-130-libera-cerca-de-50-mil-litros-de-aguadia-na-chapada-dos-veadeiros/

                                                                                                                                                                                                  

Juiz Liberta Madeireiro Suspeito 

de 10 Incêndios  

 01/11/2017

Tem de se apresentar duas vezes por semana à GNR. E, em Torres Novas e Trancoso, a GNR identificou mais dois incendiários. 

Só a PJ já deteve este ano 114 suspeitos de incêndio florestal. 

Há vários anos que o madeireiro de Barcelos se dedicava à atividade, mas o consumo excessivo de álcool terá afundado o negócio. 

Desesperado, terá decidido incendiar a floresta. 

O objetivo seria comprar a madeira a um preço mais baixo. 

A 9 de setembro foi visto junto ao local onde deflagrou um incêndio e foi denunciado.

Durante dois meses escapou às autoridades, mas acabou detido. 

Em Trancoso, a GNR identificou um homem de 43 anos por ter causado um incêndio quando limpava a mata. Em Torres Novas, um doente mental suspeito de atear dois fogos foi considerado inimputável.

FONTE:

https://bombeiros24.pt/juiz-liberta-madeireiro-suspeito-10-incendios/

Á verdade sobre o sistema politico, que destrói nossas sociedades .......... vejam este video até ao fim ( 1º Annual Summit in the European Parlament ----- ECONOMIC FREEDOM /// Este vídeo é esclarecedor de como somos constantemente enganados por uma classe política corrupta juntamente com a imprensa vendida.

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A verdade do Socialismo ( PSD / PS / CDS / BE / PCP / IL ), são todos corruptos que escravizam seu povo.
Acordem Portugueses !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Este vídeo é esclarecedor de como somos constantemente enganados por uma classe política corrupta juntamente com a imprensa vendida.

https://www.youtube.com/watch?v=ZfmI411aoV4&fbclid=IwY2xjawJndZ9leHRuA2FlbQIxMQABHgBAeKm2JGOAvAgi19c3AnH6m_R1vDZtcN5oyFAIUeUqpnRhj6uhaB1UaGh2_aem_c1lWhtU1o9Fi1WcSZtQULg

Chegou um novo protocolo para o tratamento do câncer, que deveria destruir a indústria do câncer multimilionário. O protocolo confirma que a verdadeira natureza do câncer é um parasita, portanto a ivermectina em combinação com mebendazol e fendazol é tão eficaz.

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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11008553/?fbclid=IwY2xjawIkSZ1leHRuA2FlbQIxMAABHf780Xxr-Wf7a5p8jsl3CqdHhH9qW9ccIPwn5Jq0v0B-YM0YT73pCyfHVg_aem_6GeAEvP-o0lv9VAJaUVn9A

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Cureu

. 2024 Mar 12;16(3):e56025. doi: 10.7759/cureus.56025

Ivermectina: Um Medicamento Multifacetado com Potencial Além da Terapia Antiparasitária

Baneet Kaur ¹ , Cyril Blavo ² , Mayur S Parmar ^3, ✉

Editores: Alexander Muacevic , John R Adler

• Informações do autor
• Notas do artigo
• Informações sobre direitos autorais e licença

PMID: PMC11008553 PMID: 38606261

Resumo

A ivermectina foi descoberta pela primeira vez na década de 1970 pelo microbiologista japonês Satoshi Omura e pelo parasitologista irlandês William C. Campbell. A ivermectina se tornou um fármaco versátil nos últimos 50 anos. A ivermectina é um derivado da avermectina originalmente usada para tratar infecções parasitárias. A literatura emergente sugeriu que seu papel vai além disso e pode ajudar a tratar condições inflamatórias, infecções virais e cânceres. Os efeitos antiparasitários, anti-inflamatórios, antivirais e anticâncer da ivermectina foram explorados. Seu mecanismo tradicional de ação em doenças parasitárias, como sarna e malária, repousa em sua capacidade de interferir nos canais de cloreto dependentes de glutamato em invertebrados e na falta de glicoproteína P em muitos parasitas. Mais recentemente, foi descoberto que a capacidade da ivermectina de bloquear o fator nuclear kappa-light-chain enhancer da via B ativada (NF-κB) que modula a expressão e a produção de citocinas pró-inflamatórias está implicada em seu papel como um agente anti-inflamatório para tratar rosácea. A ivermectina também foi avaliada para tratar infecções causadas por vírus, como SARS-CoV-2 e adenovírus, por meio da inibição do transporte de proteína viral e atuando na interface importina α/β1. Também foi sugerido que a ivermectina pode inibir a proliferação de células tumorigênicas por meio de várias vias que levam ao tratamento de certos tipos de câncer. A revisão teve como objetivo avaliar seus efeitos multifacetados e potenciais aplicações clínicas além de seu uso tradicional como um agente anti-helmíntico.

Palavras-chave: fator nuclear kappa-light-chain enhancer de células b ativadas (nf-κb), malária, anticâncer, antiviral, antiinflamatório, antiparasitário, ivermectina

Introdução e contexto

Desde sua descoberta na década de 1970 pelo microbiologista japonês Satoshi Omura e pelo parasitologista irlandês William C. Campbell, a ivermectina se tornou um fármaco versátil. Embora bem reconhecida por seu uso em diversos cenários clínicos, ela também teve um profundo impacto humanitário, tratando milhões de pessoas, particularmente as mais pobres do mundo [ 1 ]. A ivermectina é um derivado da avermectina e é um composto de lactona macrocíclica. As avermectinas são isoladas da bactéria do solo Streptomyces avermitilis [ 2 ]. Desde seu início, a ivermectina revolucionou o tratamento e o controle de várias infecções parasitárias.

A ivermectina foi disponibilizada comercialmente pela empresa farmacêutica norte-americana Merck Sharp and Dohme (MSD) para uso em medicina veterinária em 1981 [ 1 ]. Após sua aplicação bem-sucedida como um poderoso agente anti-helmíntico em animais, a ivermectina foi reconhecida por cientistas por seu potencial contra um patógeno humano semelhante, Onchocerca volvulus. O medicamento foi então desenvolvido e testado quanto aos seus efeitos antiparasitários em humanos em uma série de ensaios clínicos [ 3 - 8 ]. Esses esforços culminaram na aprovação da ivermectina para uso humano, marcando sua introdução para uso terapêutico em humanos no final da década de 1980 [ 1 , 3 ]. A ivermectina foi usada pela primeira vez para tratar oncocercose, comumente conhecida como oncocercose, e evoluiu como um agente de escolha para uma ampla gama de infecções parasitárias.

O modo de ação da ivermectina é baseado em sua capacidade de inibir seletivamente os canais de cloreto dependentes de glutamato (GluCls) em concentrações nanomolares em invertebrados [ 9 - 13 ]. Esses canais não são expressos em vertebrados [ 2 ]. A inibição desses canais afeta a alimentação, a motilidade e a reprodução [ 2 ]. Em concentrações mais altas, a ivermectina pode interagir com vários receptores em invertebrados e vertebrados, incluindo ácido gama-aminobutírico, glicina, histamina e receptores nicotínicos de acetilcolina [ 2 ]. Por meio de seus efeitos em altas e baixas concentrações, a ivermectina induz a morte de agentes parasitários. Em humanos e outros vertebrados, a glicoproteína P (P-gp), também conhecida como proteína 1 de resistência a múltiplas drogas (MDR1), exerce um efeito protetor [ 14 , 15 ]. É expresso na barreira hematoencefálica e atua como uma bomba de efluxo, desviando a ivermectina para fora do sistema nervoso central (SNC) [ 15 ]. Em alguns animais, como cães e cavalos, a ausência de P-gp pode levar à toxicidade, com manifestações de sonolência, coma e até morte [ 2 ].

A ivermectina oral é a única via de administração aprovada para uso humano; no entanto, recentemente, demonstrou ser eficaz topicamente [ 16 - 18 ]. Tem um perfil de segurança bem estabelecido em adultos com uma taxa significativamente baixa de reações adversas [ 19 ]. Uma exceção a isso é seu risco bem documentado no tratamento de loíase e oncocercose, onde a morte de altas cargas de microfilárias pode levar à encefalopatia grave [ 19 ]. Apesar dessas preocupações, há literatura documentando sua segurança em crianças pequenas [ 2 ]. No entanto, ainda há falta de suporte na literatura quanto à sua segurança em mulheres grávidas, portanto, seu uso é desaconselhável nessa população.

Atualmente, a ivermectina é usada para tratar uma ampla gama de infecções por nematoides em humanos, incluindo oncocercose, estrongiloidíase, loíase, ascaridíase, filariose, larva migrans cutânea, gnatostomíase e tricuríase, e infestações por artrópodes causadas por Sarcoptes scabiei, Demodex e Pediculosis [ 1 ]. A ivermectina está atualmente sendo avaliada e sob estudo extensivo em ensaios clínicos para seu uso potencial no tratamento de infecções parasitárias transmitidas por mosquitos e como uma estratégia complementar para redução por meio da administração em massa de medicamentos [ 20 - 24 ]. Embora seus efeitos antiparasitários sejam bem documentados, a atividade antiinflamatória da ivermectina foi recentemente descoberta [ 25 ]. Isso segue sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela União Europeia para o tratamento da rosácea. A literatura emergente destaca o uso potencial da ivermectina como um candidato promissor para terapia anticâncer [ 26 - 29 ]. Vários estudos abordaram sua atividade antiviral contra uma ampla gama de vírus, levando à sua exploração para uso no tratamento do SARS-CoV-2 durante a mais recente pandemia global [ 30 ].

O campo da medicina está em constante evolução, e é importante continuar atualizando nossa compreensão da farmacologia de medicamentos e suas potenciais aplicações. A ivermectina, que é tradicionalmente usada como um agente anti-helmíntico, demonstrou ter uma gama de efeitos além de seu uso antiparasitário inicial. Este artigo de revisão teve como objetivo avaliar os efeitos multifacetados do tratamento com ivermectina e explorar sua potencial aplicação clínica para outras doenças. Dada a crescente evidência da atividade de amplo espectro da ivermectina, é oportuno e necessário realizar esta revisão abrangente, potencialmente levando a estratégias terapêuticas mais eficazes e versáteis no futuro.

Análise

Na Tabela 1 , resumimos os usos autorizados e recomendados da ivermectina pela FDA e pela Organização Mundial da Saúde (OMS), bem como seu status experimental para várias condições.

Tabela 1. Ivermectina, um medicamento multifacetado.

Resume o status de ivermectina aprovado pela FDA e investigacional para várias condições. Observe que essas informações são apenas para fins informativos e não constituem aconselhamento médico. Sempre consulte um profissional de saúde para quaisquer perguntas ou preocupações. Além disso, a pesquisa está em andamento, por isso é importante se manter informado sobre os últimos desenvolvimentos.

FDA, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; OMS, Organização Mundial da Saúde

Indicações terapêuticas	Aprovado pela FDA	Pesquisa investigativa	Principais notas
Infecções parasitárias
Estrongiloidíase intestinal (causada por Strongyloides stercoralis)	✔️
Oncocercose (cegueira dos rios causada por Onchocerca volvulus)	✔️		Ativo somente contra microfilárias teciduais de Onchocerca volvulus. Nenhuma atividade contra O. volvulus adulto.
Filariose linfática (causada por Wuchereria bancrofti)	X	✔️	Medicamento importante (recomendação da OMS) como parte do regime de administração de medicamentos em massa. A ivermectina é preferida para tratar filariose linfática em áreas com oncocercose. Principalmente em combinação com outros medicamentos, eficaz contra as microfilárias circulantes de W. bancrofti.
Escabiose (causada por Sarcoptes scabiei)	X	✔️	Medicamentos para sarna agora estão na lista de medicamentos essenciais da OMS. A ivermectina não é aprovada pela FDA para sarna, mas é eficaz no tratamento de infecções causadas por S. scabiei (sarna), sarna crostosa (norueguesa) ou sarna superinfectada. A ivermectina pode ser administrada oralmente ou topicamente usando uma loção de 0,5% para essas condições.
Condições da pele
Rosácea (doença inflamatória da pele)	✔️		Aplicação tópica (produto: creme a 1%). Eficaz para pápulas e pústulas (forte evidência de ensaio clínico, mas apenas um pouco eficaz para rubor (evidência fraca de ensaio clínico).
Outros usos potenciais (sob investigação)
COVID-19 (causada pelo SARS-CoV-2)	X	✔️	Estudos em larga escala mostram resultados inconclusivos ou negativos.
Adenovírus	X	✔️	Pesquisa em estágio inicial
Doenças autoimunes	X	✔️	Pesquisa limitada e preliminar
Câncer	X	✔️	Pesquisa em estágio inicial

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Atividade antiparasitária

A introdução da ivermectina como um agente antiparasitário na medicina veterinária abriu caminho para seu uso no tratamento de infecções parasitárias em humanos, que foi seu primeiro uso estabelecido e conhecido em humanos. A ivermectina foi inicialmente introduzida para tratar oncocercose e demonstrou controlar e eliminar com sucesso a infecção por meio da administração em massa de medicamentos [ 2 ]. Ela tem indicações para uso em uma ampla gama de outras infecções parasitárias, incluindo, mas não se limitando a, estrongiloidíase, loíase, ascaridíase, filariose, larva migrans cutânea, gnatostomíase, escabiose e pediculose [ 1 ]. Aproximadamente 250 milhões de pessoas usam ivermectina anualmente para controlar várias doenças parasitárias [ 16 ]. O mecanismo de ação da ivermectina em parasitas depende de sua capacidade de interferir nos canais de cloreto dependentes de glutamato em invertebrados e da falta de P-gp em muitos parasitas [ 9 - 13 ]. A próxima seção se concentrará no uso de ivermectina no tratamento da sarna, onde foi avaliada como um agente de primeira linha, e examinará seu potencial como um agente antimalárico.

Sarna

A escabiose é uma infestação parasitária da pele causada pelo ácaro Sarcoptes scabiei. Recentemente, foi observado que sua incidência está aumentando em humanos [ 31 - 33 ]. Ácaros fêmeas grávidas cavam profundamente na camada superior da pele humana, o estrato córneo, e residem lá por uma vida de quatro a seis semanas [ 34 , 35 ]. Durante esse período, eles colocam ovos que eclodem em dois a três dias, produzindo larvas que amadurecem em 9 a 17 dias [ 34 , 35 ]. Os ácaros machos morrem logo depois, enquanto a presença de ácaros fêmeas causa sintomas. Os sinais e sintomas clínicos geralmente pioram à noite, incluindo uma erupção cutânea significativamente pruriginosa que é papular ou papuloesicular e frequentemente distribuída simetricamente [ 35 ]. As áreas comumente afetadas incluem as axilas, espaços interdigitais das mãos e pés, cinturas e nádegas. O ácaro microscópico da sarna é transmitido principalmente por meio do contato direto e prolongado de pele com pele com uma pessoa infectada (Centers for Disease Control and Prevention). Um hospedeiro infectado pode espalhar a sarna mesmo na ausência de sintomas. É crucial observar que a infestação é uma transmissão estritamente de humano para humano e que os animais não servem como vetores para a sarna humana.

A terapia de primeira linha para a sarna tem sido historicamente a permetrina tópica, uma piretrina sintética, embora relatos recentes indiquem a eficácia decrescente desse agente de primeira linha [ 36 , 37 ]. A permetrina funciona interrompendo a corrente do canal de sódio através das membranas neuronais dos ácaros. Essa interrupção leva à repolarização tardia, resultando em paralisia e, eventualmente, morte dos ácaros. Outras opções de tratamento para a sarna incluem crotamiton tópico, benzoato de benzila, loção de lindano a 1% ou enxofre a 10% [ 37 ]. A ivermectina oral e tópica são opções de tratamento aprovadas para a sarna [ 35 , 38 ]. O papel da ivermectina contra a sarna é baseado em seu modo de ação como um agente antiparasitário que inibe seletivamente os canais de cloreto dependentes de glutamato (GluCls) em concentrações mais baixas em parasitas. Por meio da inibição desses canais, funções como alimentação, motilidade e reprodução são afetadas pelos parasitas e podem levar à morte.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 2018 conduzida por Dhana et al. descobriu que a ivermectina oral foi menos eficaz do que a permetrina tópica a 5% [ 39 ]. Os autores relataram que a terapia combinada compreendendo ivermectina oral e permetrina tópica é segura e pode até mesmo aumentar a eficácia de cada agente. Os autores também observaram que a ivermectina tópica pode ter um perfil de eficácia semelhante ao da permetrina tópica, mas estudos conclusivos adicionais ainda precisam ser conduzidos. O uso de ivermectina oral precisa ser mais explorado, particularmente no tratamento de resistência à permetrina tópica ou problemas de conformidade. A ivermectina oral, a ivermectina tópica e a permetrina a 5% foram bem toleradas e associadas a baixas taxas de falha do tratamento [ 39 ]. A ivermectina oral foi comparada à loção tópica de lindano a 1%, um inseticida organoclorado, em um estudo de 2012 conduzido por Mohebbipour et al. No intervalo de uma semana, descobriu-se que uma dose única de ivermectina oral foi tão eficaz quanto o dobro da aplicação de loção de lindano a 1% [ 40 ]. No entanto, duas doses de ivermectina mostraram-se superiores à loção de lindano a 1% no acompanhamento de quatro semanas. Esses estudos demonstram o potencial da ivermectina oral e tópica para o tratamento eficaz da escabiose. Notavelmente, uma vez que a ivermectina é o único agente oral atualmente disponível para o tratamento da escabiose, onde há problemas de custo, falta de desejo de usar agentes tópicos, baixa adesão aos agentes tópicos ou resistência a terapias de primeira linha, como a permetrina, a ivermectina pode ser uma escolha razoável para o tratamento da escabiose.

Malária

Tem havido um interesse crescente no uso potencial da ivermectina para o controle da malária. A malária é uma doença parasitária fatal transmitida pela picada de uma fêmea infectada do mosquito Anopheles [ 41 ]. Das cinco espécies de Plasmodium responsáveis ​​pela malária, o Plasmodium falciparum é considerado o mais letal/predominante [ 41 ]. Os pacientes frequentemente relatam sintomas como febre, calafrios, dor de cabeça, suor e mal-estar e podem apresentar sinais de icterícia. A malária grave pode resultar em falência de órgãos. O tratamento geralmente envolve medicamentos antimaláricos, como cloroquina ou terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) [ 41 ].

O papel potencial da ivermectina no tratamento da malária é por meio do controle e transmissão de vetores. A chave para controlar a infecção é prevenir a transmissão do parasita Plasmodium de humano para vetor. O mosquito Anopheles depende de canais de cloreto controlados por glutamato para função sensorial e motora [ 2 ]. Como a ivermectina pode inibir seletivamente esses canais de cloreto controlados por glutamato, essas funções essenciais são inibidas em mosquitos Anopheles, levando à morte [ 42 ]. Em humanos, a ivermectina oral demonstrou atingir concentrações séricas que podem matar mosquitos após a refeição de sangue, prevenindo a transmissão do parasita plasmodium para outra pessoa [ 43 ]. O efeito promissor da ivermectina pode ser aumentado por meio de seu efeito esporontocida [ 43 ]. Modelagem atual e estudos de campo conduzidos por Bellinger et al. sugerem que a coadministração de terapias combinadas de ivermectina e artemisinina (ACTs) pode ser eficaz ao atingir os efeitos mosquitocidas e a transmissão da malária [ 43 ]. O estudo Repeat Ivermectin Mass Drug Administration for Control of Malaria (RIMDAMAL) avaliou o impacto da ivermectina na incidência cumulativa de malária não complicada [ 44 ]. Os resultados mostraram uma redução na incidência de malária não complicada em crianças <5 anos de idade [ 44 ]. No entanto, os métodos estatísticos usados ​​para essas análises foram questionados [ 45 , 46 ]. Ensaios mais extensos estão agora em andamento para recuperar dados mais conclusivos sobre o papel da ivermectina no controle da malária [ 47 ].

Atividade anti-inflamatória

O papel da ivermectina como um agente anti-inflamatório só foi compreendido recentemente. Esta é uma parte integrante do seu uso como um agente anti-helmíntico. A ivermectina é agora conhecida por desempenhar um papel imunomodulador que suprime as respostas inflamatórias em humanos [ 48 ]. Ela inibe a produção de citocina induzida por lipossacarídeos (LPS) [ 49 ]. Os receptores Toll-like em macrófagos reconhecem LPS, o que leva à expressão sequencial e secreção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) e integrina-β6 [ 48 ]. Isto é possível pela capacidade da ivermectina de bloquear o fator nuclear kappa-light-chain enhancer da via B ativada (NF-κB) que modula a expressão e produção de citocinas pró-inflamatórias [ 49 ]. Isto impede que o receptor Toll-like 4 inicie uma cascata que leva à produção de citocinas pró-inflamatórias. Sugere-se que este modo de ação explica por que a ivermectina pode ser útil em ambientes de unidade de terapia intensiva com riscos aumentados de infecções bacterianas mediadas por LPS [ 50 ]. Ali et al. demonstraram que níveis aumentados de IL-17 na rosácea levaram à produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα, por meio da via do fator nuclear kappa-light-chain enhancer of activated B (NF-κB), que é novamente inibida pela ivermectina [ 51 ]. Isso impede que o NF-kB permita que a IL-17 produza citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα. Além disso, a ivermectina demonstrou inibir o transdutor de sinal e o ativador da transcrição 3 (STAT-3), que é responsável pela regulação positiva dos marcadores pró-inflamatórios em macrófagos [ 50 , 52 ]. A capacidade da ivermectina de modular a produção de citocinas pró-inflamatórias desempenha um papel vital em uma ampla gama de condições patológicas.

Rosácea

Rosácea é uma doença de pele crônica, progressiva e inflamatória. Com uma prevalência de quase 5,5%, é um distúrbio que pode causar uma grande carga de doença, incluindo seu impacto na autoestima e na qualidade de vida dos indivíduos afetados [ 53 ]. A rosácea geralmente envolve o rosto e inicialmente se apresenta com eritema recorrente, telangiectasia e rubor [ 53 ]. À medida que a doença progride, ela se apresenta com eritema persistente com papulopústulas, pápulas foliculares e pústulas [ 54 ]. Radiação ultravioleta, alimentos picantes, estresse e álcool são gatilhos bem conhecidos para esta doença [ 51 ]. A patogênese da rosácea, embora não totalmente compreendida, é considerada multifacetada. Entre os mecanismos significativos postulados estão a resposta imune anormal e a desregulação neurovascular [ 51 ]. Em 2019, Ali et al. discutiram a probabilidade de um papel fundamental da IL-17 na patogênese da rosácea [ 51 ]. Essa teoria emergente já é alvo de vários agentes terapêuticos atuais usados ​​para tratar a rosácea.

Atualmente, não há cura para a rosácea. A maioria dos agentes aprovados no mercado proporciona alívio sintomático. Metronidazol tópico, ácido azelaico e ivermectina são todos aprovados para tratamento de rosácea [ 53 ]. Doxiciclina e isotretinoína em baixas doses também contribuem para o tratamento da rosácea [ 54 ]. Um laser de corante pulsado (PDL) tem sido usado com sucesso para tratar os componentes vasculares da rosácea [ 55 ]. A ivermectina desempenha um papel no tratamento da rosácea por meio de sua capacidade de suprimir marcadores e respostas inflamatórias. Ao inibir a via do fator nuclear kappa-light-chain enhancer of activated B cells (NF-κB), a ivermectina pode prevenir a cascata de IL-17 e reduzir a expressão e secreção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNFα [ 51 ]. Foi descoberto que pacientes com rosácea apresentam níveis aumentados de ácaros Demodex na pele [ 56 ]. Acredita-se que o papel da ivermectina como agente antiparasitário desempenhe um papel adicional no tratamento da rosácea, reduzindo a infestação do ácaro Demodex e proporcionando alívio sintomático [ 56 ].

Uma revisão sistemática de 2018 por Ebbelaar et al. descobriu que a ivermectina tópica era uma opção eficaz para o tratamento da rosácea papulopustulosa. Parecia ser mais eficaz do que o metronidazol tópico [ 18 ]. No entanto, aproximadamente dois terços da população de pacientes apresentaram recaída dentro de 36 semanas após a interrupção de qualquer tratamento. Outro estudo por Osman et al. buscou determinar a eficácia do PDL sozinho versus em combinação com ivermectina tópica a 1% no tratamento da rosácea. Nos três meses de acompanhamento, os pacientes que receberam o tratamento combinado tiveram uma melhora clínica melhor do que aqueles com terapia PDL sozinha [ 55 ]. No entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa. Os autores concluíram que o PDL pode ser mais eficaz quando combinado com ivermectina tópica a 1% [ 55 ]. Esses estudos demonstram o potencial da ivermectina como terapia combinada para rosácea e a necessidade de explorar o uso da ivermectina para o tratamento da rosácea recorrente.

Atividade antiviral

Na última década, muitas pesquisas investigaram o potencial da ivermectina como um agente antiviral. Sabe-se que os vírus têm a capacidade de se transportar para o núcleo e assumir a atividade do hospedeiro. Essa capacidade é frequentemente possibilitada por importações nucleares de proteínas virais, como o heterodímero importina (IMP)-α/β1 [ 57 ]. A ivermectina é um desses agentes que tem como alvo a interface IMP-α/β1 ao inibir a ligação de IM-α/β1 a várias proteínas virais [ 57 ]. Por meio desse mecanismo, a ivermectina pode ter efeitos antivirais em vírus que dependem dessa interface, como o vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1), dengue (DENV), Zika (ZIKV), vírus do Nilo Ocidental (WNV), vírus da encefalite equina venezuelana, chikungunya e SARS-CoV-2 (COVID-19) [ 58 ]. Além disso, a ivermectina demonstrou em alguns estudos ser um inibidor da replicação viral [ 59 - 62 ]. A seção abaixo se concentrará no uso controverso da ivermectina no tratamento da COVID-19 e sua aplicação no tratamento de adenovírus humanos.

SARS-CoV-2

No contexto da pandemia mais recente, a ivermectina atraiu atenção significativa devido às suas potenciais implicações terapêuticas no tratamento da COVID-19. Seu modo de ação no tratamento da COVID-19 é baseado no fato de que a ivermectina pode inibir o transporte de proteínas virais através do IMP-α/β1 [ 57 ]. Além disso, a característica anti-inflamatória da ivermectina pode explicar seu impacto potencial em agentes infecciosos como a COVID-19. Uma tempestade de citocinas na COVID-19 grave foi descrita, que envolve a regulação positiva de STAT-3 de citocinas pró-inflamatórias [ 50 ]. Foi demonstrado que a ivermectina inibe o STAT-3, portanto, pode ajudar a tratar casos graves de COVID-19. Estudos in vitro de ivermectina demonstraram que ela mata o SARS-CoV-2 em 48 horas [ 30 ]. A inibição do SARS-COV-2 pela ivermectina in vitro foi avaliada pela quantificação da carga viral usando PCR em tempo real [ 30 ]. Marques et al. relataram que atualmente há 81 ensaios clínicos sendo realizados em todo o mundo sobre o uso clínico de ivermectina [ 30 ]. Marques et al. citam um único estudo isolado no qual pacientes diagnosticados com SARS-CoV-2 que receberam pelo menos uma dose de ivermectina durante a hospitalização foram associados a menor mortalidade, particularmente entre aqueles com maiores necessidades de oxigênio e ventilação [ 30 ]. Jans et al. citam um estudo em Bangladesh que descobriu que nenhum dos 115 pacientes que receberam uma única dose de ivermectina desenvolveu complicações cardiovasculares ou pulmonares, enquanto em 133 controles, 9,8% desenvolveram pneumonia e 1,5% tiveram um acidente vascular cerebral isquêmico [ 58 ]. O mesmo estudo revelou que os pacientes tratados com ivermectina fizeram a transição para um estado COVID-19 negativo em um curto espaço de tempo, com uma mediana de quatro dias em comparação com 15 dias nos controles.

No entanto, Deng et al. conduziram uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados. Eles descobriram que o uso de ivermectina não foi associado a uma redução no tempo de depuração viral, duração da hospitalização, incidência de mortalidade ou ventilação mecânica [ 63 ]. Esses autores citam a qualidade baixa a moderada das evidências nesta busca e identificam a necessidade de mais ensaios para esclarecer o uso de ivermectina no tratamento da COVID-19. Em uma meta-análise recente, Marcolino et al. avaliaram 25 ensaios clínicos randomizados totalizando mais de 6.000 pacientes e descobriram que a ivermectina não reduz o risco de mortalidade ou os requisitos de ventilação mecânica [ 64 ]. Além disso, uma meta-análise de 2023 sobre o uso de ivermectina para medidas profiláticas pós-exposição no tratamento da COVID-19 revelou que a ivermectina não exerceu um efeito protetor nessa população [ 65 ]. Este estudo de Hu et al. observou um efeito protetor plausível da ivermectina em populações pré-expostas. No entanto, os autores alertaram que os resultados deste estudo devem ser interpretados com cautela devido à baixa qualidade das evidências neste subconjunto de pacientes [ 65 ]. Isso sugere que pesquisas adicionais são necessárias para verificar essas descobertas e determinar a utilidade potencial da ivermectina neste contexto. Embora ensaios clínicos randomizados isolados possam mostrar algum benefício em alguns estudos, os estudos mais recentes de larga escala e meta-análises sugerem que o papel da ivermectina no tratamento da COVID-19 em humanos é ineficaz e inconclusivo. O FDA não autorizou ou aprovou o uso de ivermectina para prevenir ou tratar a COVID-19 em humanos ou animais.

Adenovírus

Os adenovírus humanos são geralmente conhecidos por causar sintomas leves, mas indivíduos imunocomprometidos ou vulneráveis ​​(como a população pediátrica) podem desenvolver doença disseminada grave [ 59 ]. Um dos desafios é que atualmente não há nenhum agente antiviral eficaz conhecido para tratar doenças causadas por adenovírus. Os adenovírus também são conhecidos por depender da interface importina α/β1 para obter acesso ao envelope nuclear [ 59 ]. Este é um método pelo qual a ivermectina pode funcionar com adenovírus. King et al. também descobriram que a ivermectina inibe a transcrição do gene inicial do adenovírus humano C5 (HAdV-C5), a replicação do genoma, a expressão proteica inicial e tardia e até mesmo a produção de progênie viral infecciosa [ 59 ]. A inibição da produção geral da progênie infecciosa do HAdV-C5 pela ivermectina foi dependente da dose [ 59 ]. A ivermectina também inibiu a replicação genômica do adenovírus humano B3 (HAdV-B3), que foi associado a vários surtos recentes. No entanto, não afeta o adenovírus humano E4 (HAdV-E4) [ 59 ]. King et al. também relataram descobertas de ivermectina afetando a ligação de proteínas E1A virais ao IMP-α sem afetar a interação IMP-α/β1 [ 59 ]. É importante notar que essas descobertas foram demonstradas in vitro. O potencial da ivermectina no tratamento de adenovírus humanos e outros vírus, nesse caso, está em sua infância. Os mecanismos antivirais emergentes da ivermectina foram elucidados apenas recentemente, abrindo caminho para futuros estudos in vivo sobre a eficácia da ivermectina no tratamento de condições virais.

Atividade anticancerígena

A versatilidade da ivermectina continua a se revelar, com muitas pesquisas sobre seu papel como um potencial medicamento anticâncer. É postulado que a ivermectina pode inibir a proliferação de células tumorigênicas por meio de várias vias. Os pesquisadores notaram pela primeira vez os efeitos anticâncer da ivermectina em 2015 por meio de sua capacidade de induzir autofagia em células cancerígenas [ 66 ]. Embora a autofagia possa ser um mecanismo de sobrevivência para células cancerígenas por meio do qual organelas danificadas são removidas e nutrientes são reciclados, foi recentemente demonstrado que a autofagia também pode ser induzida por agentes que suprimem células cancerígenas [ 67 ]. Vários modos de ação que apoiam a teoria de que a ivermectina induz apoptose em certos tipos de câncer foram recentemente propostos [ 67 - 70 ]. Os papéis potenciais da ivermectina no tratamento de diferentes tipos de câncer foram explorados. Isso inclui câncer de mama, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, câncer de próstata, leucemia, câncer cervical, câncer de ovário, glioblastoma, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo e melanoma [ 26 ]. O mecanismo anticâncer da ivermectina varia entre os cânceres. Aqui, o modo de ação postulado no câncer de mama e glioblastoma é descrito. No geral, os efeitos anticâncer da ivermectina são limitados aos efeitos observados em linhagens celulares humanas. Como este é um novo horizonte para o tratamento com ivermectina, a literatura que avalia este medicamento em ensaios clínicos em humanos é escassa.

Câncer de mama

O câncer de mama é a principal causa de câncer entre mulheres em todo o mundo [ 26 ]. Um estudo revelou que após o tratamento com ivermectina, a proliferação de células do câncer de mama é significativamente reduzida in vitro e in vivo [ 67 ]. Foi demonstrado que a ivermectina inibe a via Akt/mTOR, que induz a autofagia em linhas de células de câncer de mama humano [ 26 , 67 ]. Ela promove o bloqueio da via Akt/mTOR por meio da degradação mediada por ubiquitinação da cinase ativada por p-21 (PAK1) [ 67 ]. O direcionamento da PAK1 pela ivermectina pode abrir seu uso em outros tipos de câncer, já que a PAK1 é necessária para o crescimento em mais de 70% dos cânceres humanos, incluindo tumores de pâncreas, cólon, próstata e neurofibromatose, além do câncer de mama [ 71 ].

O câncer de mama triplo-negativo, estrogênio, progesterona e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo carregam o pior prognóstico de câncer de mama, pois essas são as formas mais agressivas de câncer de mama [ 26 ]. Atualmente, não há terapia eficaz conhecida para tratar esse subtipo de câncer. Foi demonstrado que a ivermectina imita o domínio de interação SIN-3 (SID) para bloquear a interação entre SID e a α-hélice-2 pareada [ 72 ]. Também foi demonstrado que a ivermectina restaura a sensibilidade dos cânceres de mama triplo-negativos ao tamoxifeno, um medicamento anticâncer comumente usado, regulando a expressão do gene E-caderina relacionado à transição epitelial-mesenquimal (EMT) [ 72 ]. Dadas essas descobertas promissoras, investigações adicionais dos novos mecanismos de ação da ivermectina no câncer de mama são cruciais. Isso pode abrir caminho para sua aplicação como um agente terapêutico no tratamento do câncer de mama.

Glioblastoma

O glioblastoma é um dos tipos mais letais de tumores cerebrais, com um tempo médio de sobrevivência de 14-17 meses [ 73 ]. Foi demonstrado que a ivermectina inibe a proliferação de células de glioblastoma humano de forma dose-dependente [ 26 ]. A ivermectina pode induzir apoptose de forma caspase-dependente nessas células, o que está relacionado à indução de disfunção mitocondrial e estresse oxidativo [ 69 ]. A ivermectina inibe a angiogênese induzindo apoptose em células endoteliais microvasculares do cérebro humano [ 69 ]. Isso permite que a ivermectina previna a angiogênese e a metástase tumoral, o que pode ser um efeito anticâncer valioso. Também foi demonstrado que a ivermectina inibe a proliferação dessas células bloqueando a via Akt/mTOR [ 69 , 74 ]. No entanto, como a ivermectina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, seu possível uso é limitado no tratamento do glioblastoma humano.

Conclusões

A ivermectina é agora reconhecida como uma terapêutica multifacetada com potencial diverso além de seu papel antiparasitário estabelecido. Embora sua eficácia estabelecida no combate a várias infecções parasitárias em humanos e animais continue importante, seus usos terapêuticos se estendem além. As propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras da ivermectina são promissoras para o tratamento de condições inflamatórias da pele e doenças potencialmente autoimunes. Sua promissora atividade antiviral contra vírus como COVID-19 e adenovírus, embora exija validação clínica mais rigorosa, apresenta possibilidades interessantes. Além disso, pesquisas emergentes revelam seu potencial como um agente anticâncer, demonstrando efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos em diversas linhagens de células cancerígenas. Embora essas descobertas sejam encorajadoras para desvendar o potencial terapêutico multifuncional da ivermectina, estudos extensivos in vivo e ensaios clínicos são cruciais para traduzir observações pré-clínicas em benefícios terapêuticos para humanos. É importante enfatizar que a automedicação ou o uso de ivermectina fora das indicações aprovadas pela FDA é fortemente desencorajado. É crucial consultar um profissional de saúde para diagnóstico e tratamento adequados.

Os autores declararam que não há conflitos de interesses.

Contribuições do autor

Conceito e design:   Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Aquisição, análise ou interpretação de dados:   Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:   Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Supervisão:   Mayur S. Parmar, Cyril Blavo

Elaboração do manuscrito:   Baneet Kaur

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